自2021年3月,PD-1医保谈判价格下降约85%起,几乎所有的创新药企股价都出现了崩塌,PD-1相关的企业,股价跌幅更大。自高点以来,恒瑞医药(600276.SH)、信达生物(01801)股价跌幅超7成,而素有国内双抗龙头企业的康方生物-B(09926)跌幅超8成,只因PD-1是其首款商业化产品,颇有因PD-1引火上身的意味。

自2021年3月,PD-1医保谈判价格下降约85%起,几乎所有的创新药企股价都出现了崩塌,PD-1相关的企业,股价跌幅更大。自高点以来,恒瑞医药(600276.SH)、信达生物(01801)股价跌幅超7成,而素有国内双抗龙头企业的康方生物-B(09926)跌幅超8成,只因PD-1是其首款商业化产品,颇有因PD-1引火上身的意味。

2014年,默沙东和BMS成功将PD-1推出市场。经过进一步临床试验,PD-1制剂还对黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的实体瘤等均有明显疗效。

凭借“普适性”、“低毒性”、“长效性”三大特点,PD-1成为各大肿瘤治疗基石,其市场规模也得以快速飞升。

智通财经APP看到,从销售收入上看,PD-1/PD-L1销量飞速增长,2014年至2020年,全球销售收入从0.61亿美元增长至275.73亿美元。与此同时,最先获批的K药与BMS 的 O药(纳武利尤单抗)占据了绝大部分的市场份额,2020年K药销售额占比52%,O药销售额占比25%。

截至目前,国内有超30余家企业参与了PD-1/PD-L1领域的竞争,上市的有8款PD-1单抗(2进口+6国产)和4款PD-L1单抗(2进口+2国产)。

2021年医保谈判后,君实生物(01877)的特瑞普利、百济神州的替雷利珠、信达生物的信迪利、恒瑞医药的卡瑞利珠均成功纳入医保,谈判后的最新年费用在3.5~5万元之间,医保支付后患者承担的费用更低;而进口产品在赠药后的费用仍在10万元以上,主要针对高端自费市场。

都说进医保是“以价换量”,国产的PD-1市场份额确实得到了相应的提升,但是大幅降价后,企业也只是增收不增利。以君实生物为例,2021年公司的PD-1价格下降60%获得进入医保谈判资格,价格的大幅下降,公司的营收确实得到快速增长,全年实现40.25亿元的营收,同比增长152.36%,但归母公司净利润却为亏损7.21亿元,同比下降56.8%。其PD-1全年实现4.12亿元,较2020年同比下降59%,销量也仅增长17%。对此公司的解释是因为特瑞普利单抗进入医保后终端价格下降超过60%,期内补偿了经销商的库存差价,因此综合收入减少约59%。

作为后续上市的PD-1选手,为了换市场,康方生物的派安普利单抗采用“2+1,2+PD”的赠药政策,患者用药至疾病进展的费用为3.9万元,年费用逼近已进医保的信迪利单抗,并且靠着正大天晴给力的销售渠道,自2021年8月末开始销售以来,一个季度便达成产品销售额2.12亿元。

为了拿市场,国产的PD-1可谓是“卷”出了天际。2022年将再次进行医保谈判,去年底新增的康方以及誉衡药业也有望参与到这场竞争来,而尚未进入医保的康方生物价格已经降至4万以内,医保谈判也将更加激烈。东吴证券预计今年PD-1或降价至3.5万元/年的水平,甚至可能低至3万元,PD-1市场空间从千亿规模大幅萎缩至300亿元左右。

除了医保谈判压价以外,大批量上市的PD-1也存在集采的风险。目前已有生物制药产品被纳入集采的经验,如胰岛素,不难看出随着更多的PD-1产品获批上市,集采降价也箭在弦上。集采的威力,自是不言而喻,或许这也是PD-1跌下神坛的重要原因之一。

值得一提的是,派安普利单抗是康方生物的首款商业化产品,被用于治疗三线L sqNSCLC两个适应症也已经在中国提交注册申请,预计将在2022年获批上市;3L NPC适应症同时向美国FDA提交了上市申请。

作为三线用药,康方生物自然需要更多方的扩展商业销售渠道。除了有正大天晴扎实的销售渠道以及自建的500多名商业团队外,为了进一步强化公司的商业渠道,今年以来,康方生物先后与多宁生物、湖南省肿瘤医院、华润医药以及广州医药达成战略协议。

不过面对大幅缩水且竞争激烈的PD-1市场,拓展销售渠道对其PD-1的销售作用怕也是“杯水车薪”,不过目前铺设的销售渠道对后续其他产品或大有裨益。

虽然PD-1是康方生物的第一个商业化产品,但是既然被成为国内双抗龙头,康方生物的看点必然也在双抗上。

先来看其产品管线多个创新项目,涵盖肿瘤学、免疫学及代谢性疾病领域。包括6个双特异性抗体,其中15个处于临床试验阶段(包括3个对外授权的产品)。

核心产品为PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利,用于治疗复发/转移性(R/M)宫颈癌,20121年9月该产品已在国内递交上市申请,并获得优先审评,有望在2022年获批上市。

由于双抗具备相比联合用药,副作用更小,耐药性也更好;能够靶向过去不可成药的靶点;与组合疗法中单一抗体的药物开发相比,双抗可以降低开发成本、临床试验、法规审查的预算等优势,因此双抗产品上市后快速增长。

2014年上市安进倍林妥莫上市,至2020年,其销售额为3.79亿美元,年复合增速达138%。2017年,罗氏的艾美赛珠单抗上市,至2020 年,其销售额达到21.9亿瑞士法郎(折合约23.35亿美元),年复合增长率达313%。

目前中国尚未有双抗产品上市,根据弗若斯特沙利文的数据,预计2030年中国的双抗市场达到108亿美元,2024-2030年增速54.3%;单抗市场规模579亿美元,2024-2030年增速16.7%。双抗行业增速高于单抗。

在这片尚处于空白,充满想象力的市场上,自然吸引无数玩家。资料显示,目前,我国处于临床阶段的双抗药物接近65个,涉及28家公司。从临床进度上来看,除百济神州引进的倍林妥莫单抗已上市外,进度较快的比如有康方生物的AK104、恒瑞医药的SHR-1701等等。

由于双特异性抗体有两条不同的抗原结合臂,可以结合不同的抗原结合区域。因此,可以设计出相对灵活的靶向策略,从而达到不同的作用机制。

根据双特异性抗体的作用机制,双抗的靶点选取大概可以归纳为4类:①介导免疫细胞杀伤(全球在研占比43%),靶点组合主要为CD3、CD16等+肿瘤抗原CD19、HER2等。目前已上市的卡妥索、倍林妥莫均是CD3与其他靶点结合的双抗。

②双免疫细胞靶点强化协同(全球在研占比 25%),此类靶点组合主要为PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫靶点进行组合,是研发的热点。选取这类靶点的如康方生物的AK-104和康宁杰瑞的KN-046。

③抑制或激发多个信号通路(全球在研占比20%),此类靶点组合为两个控制信号通路靶点组合,如HER家族、EGFR家族、VEGF家族等)。如康宁杰瑞的KN-026就是采用HER2×HER2靶点。

④介导蛋白复合物形成(在研较少),已上市的艾美赛珠单抗,就是通过桥联 FIXa和 FX,模拟替代凝血因子VIII,从而治疗由于凝血因子VIII 缺陷导致的血友病。

从靶点选取来看,我国的布局与全球其他药企的布局接近,以双免疫细胞靶点强化协同和介导免疫细胞杀伤机制为主,两者占比分别为 30%、29%。我国介导免疫细胞杀伤的双抗,多以引进为主,自研的作用机制主要为双免疫,且靶点以 PD-1/L1居多(21个左右)。

由于国内药企在PD-1/L1上出现扎堆的现象,导致在双抗的靶点选择和作用机制上也有明显的扎堆情况产生。

另外,去年11月,CDE发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临庆研发指导原则》,在对照药学/方案选择上提出更高要求,限制大量重复甚至是me-worse的创新药推向临床,维护患者利益。在临床门槛提高和市场格局变化下,低水平的重复创新将被逐步淘汰。

综合来看,由于国内尚未有双抗产品上市,且双抗的产品优势明显,作为走在双抗最前头的企业,康方生物的卡度尼利上市后有望吃一波双抗的发展红利。但由于后续在研产品众多,且靶点相似,因此双抗的未来或与眼下的PD-1结局相似,由于竞争过于激烈,从而导致价格大幅下跌的现象。(来源:智通财经APP)